Альдуразим® (Aldurazyme)
Действующее вещество
Ларонидаза* (Laronidase*)Состав и форма выпуска
| Концентрат для приготовления раствора для инфузий | 1 фл. (5 мл) |
| активное вещество: | |
| ларонидаза | 500 ЕД |
| (избыток наполнения — 30 ЕД) | |
| вспомогательные вещества: натрия хлорид; натрия фосфат однозамещенный моногидрат; натрия фосфат двузамещенный гептагидрат; полисорбат 80; вода для инъекций | |
| в 1 мл раствора содержится 100 ЕД (приблизительно 0,58 мг) ларонидазы. Единица активности (ЕД) определяется как способность к гидролизу 1 мкмоль субстрата метилумбеллиферона (4-MUI — methylumbelliferone) за 1 мин |
Описание лекарственной формы
Прозрачная или слегка опалесцирующая, бесцветная или бледно-желтого цвета жидкость.
Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 100 МЕ/мл. По 5 мл концентрата во флаконах из стекла I-го типа, закрывающихся пробкой из силиконизированного хлорбутилкаучука, под алюминиевой обкаткой, на которую надет пластиковый колпачок марки «Flip off» из полипропилена; в пачке картонной 1, 10 или 25 флаконов.
Фармакологическое действие
Рекомбинантная человеческая альфа-L-идуронидаза, получаемая рекобинантной ДНК-технологией из линии клеток яичников китайского хомяка. Является лизосомальной гидролазой. Вызывает гидролиз кислотных остатков гликозамингликанов (мукополисахаридов) гепарансульфата и дерматансульфата. Предсказанная аминокислотная последовательность рекомбинантной формы, как и нуклеотидная последовательность, которая ее кодирует, идентичны полиморфной форме человеческой альфа-L-идуронидазы.
Возможность проникновения ларонидазы через ГЭБ в экспериментальных и клинических исследованиях не оценивалась.
Показания
Долгосрочная ферментозаместительная терапия у пациентов с подтвержденным диагнозом мукополисахаридоза типа I (МПС-I, недостаточность альфа-L-идуронидазы) для лечения не неврологических проявлений этого заболевания (см. «Фармакодинамика»).Противопоказания
Применение при беременности и кормлении грудью
Отсутствуют данные по использованию Альдуразима у беременных женщин. Исследования у животных не выявили прямых или косвенных неблагоприятных влияний на беременность, эмбриональное/фетальное развитие, роды и постнатальное развитие (см. "Фармакодинамика"). Потенциальный риск для человека неизвестен.
Альдуразим® не следует применять при беременности без очевидной необходимости.
Ларонидаза может выделяться с материнским молоком. Так как нет доступных данных, касающихся новорожденных, получающих ларонидазу с молоком матери, рекомендуется во время лечения Альдуразимом прекратить кормление грудью.
Побочные действия
В представленной ниже таблице перечислены нежелательные реакции на препарат (НРП) для Альдуразима, сгруппированные по системам органов, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 3, в которое было включено 45 пациентов в возрасте 5 лет и старше, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Почти все НРП были легкой или умеренной степени тяжести.
| Нарушения со стороны опорно-двигательного аппарата | Артропатия — 11% (5 пациентов) Артралгия - 9% (4 пациента) |
| Нарушения со стороны ЖКТ | Боль в брюшной полости — 7% (3 пациента) |
| Общие расстройства | Боль в спине — 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны ЦНС и периферической нервной системы | Головная боль — 7% (3 пациента) |
| Нарушения со стороны кожи и ее придатков | Сыпь — 9% (4 пациента) |
| Сосудистые (внекардиальные) расстройства | Гиперемия — 13% (6 пациентов) |
В представленной ниже таблице перечислены НРП, о которых сообщалось во время клинического исследования фазы 2, в которое было включено 20 пациентов в возрасте до 5 лет и, в основном, с тяжелой формой фенотипа, получавших лечение в течение до 12 мес. НРП представлены в виде процента пациентов, у которых развилась данная НРП, с указанием в скобках абсолютного количества пациентов. Все НРП были умеренной или легкой степени тяжести.
| Сердечные нарушения | Тахикардия — 10% (2 пациента) |
| Общие расстройства | Повышение температуры — 35% (7 пациентов) Озноб - 20% (4 пациента) |
| На основании обследований | Увеличение АД — 10% (2 пациента) Снижение насыщения крови кислородом — 10% (2 пациента) |
Приблизительно у трети пациентов имели место связанные с инфузией реакции (СИР). С течением времени количество этих реакций уменьшалось. Большинство СИР были легко выраженными. У 2 пациентов наиболее часто встречающимися реакциями во время 3-й фазы исследования были гиперемия, головная боль, повышение температуры, сыпь, гипотензия, боль в брюшной полости и диарея. В течение 2 фазы исследования наблюдались повышение температуры, озноб, тахикардия, увеличение АД и снижение насыщения крови кислородом. У одного пациента, участвовавшего в 3-й фазе исследования, и имевшего перед исследованием патологию дыхательных путей, через 3 ч после начала инфузии (на 62-й неделе лечения) развилась тяжелая реакция в виде крапивницы и обструкции дыхательных путей, потребовавшая наложения трахеостомы. У трех пациентов во время клинического исследования фазы 1/2 наблюдалось развитие ангионевротического отека.
Постмаркетинговый сбор данных о СИР выявил регулярные сообщения о развитии лихорадки, озноба, рвоты, главным образом легко или умеренно выраженных. Кроме того, у нескольких пациентов, имевших предшествующий анамнез тяжелого МПС-I с поражением дыхательных путей и легких, наблюдалось развитие тяжелых реакций, включая бронхоспазм, остановку дыхания и отек лица (см. "Особые указания").
Практически у всех пациентов наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе. У большинства пациентов применялась сероконверсия в течение 3 мес после начала лечения. Также сероконверсия была проведена у пациентов младше 5 лет с более тяжелой формой заболевания в течение 1 мес (в среднем 25,8 дней, у пациентов 5 лет и старше — в течение 52,6 дня). Все серопозитивные пациенты были протестированы на in vitro нейтрализующие эффекты. У двух пациентов, участвовавших в 3-й фазе исследования и одного пациента, участвовавшего в фазе 2, у которых наблюдалось образование антител класса IgG к ларонидазе, после 12 нед лечения Альдуразимом отсутствовали антитела, поддающиеся выявлению. Все пациенты, у которых наблюдалась реакция (59 человек), были протестированы на ингибиторную нейтрализующую активность in vitro. Четверо пациентов (трое во время фазы 3 и один в фазе 2) продемонстрировали незначительную ингибиторную нейтрализующую активность in vitro, которая, по-видимому, не оказывала влияния на клиническую эффективность и/или снижение ГАГ в моче. Наличие антител, по-видимому, не влияет на частоту возникновения СИР. Однако, в связи с редкостью данного состояния и ограниченностью накопленного опыта, в настоящее время полностью не определено влияние образования антител на безопасность и эффективность лечения. Образование антител класса IgE в полной мере не исследовано.
Передозировка
Не сообщалось ни об одном случае передозировки.Способ применения и дозы
Лечение Альдуразимом должно проводиться под наблюдением врача, имеющего опыт лечения пациентов с МПС-I или с другими наследственными метаболическими заболеваниями. Введение Альдуразима должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
Рекомендованный режим дозирования Альдуразима: еженедельное введение в дозе 100 ЕД/кг в виде в/в инфузии. Начальная скорость введения, составляющая 2 ЕД/кг/ч, при хорошей переносимости может постепенно увеличиваться каждые 15 мин, максимально до 43 ЕД/кг/ч. Весь необходимый объем раствора должен быть введен приблизительно в течение 3–4 ч. Для получения информации о проведении премедикации смотри раздел «Особые указания», а для получения дополнительных инструкций смотри раздел «Инструкция по использованию и обращению с препаратом».
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов старше 65 лет не определялись, в связи с чем для пациентов этой возрастной группы не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования.
Безопасность и эффективность Альдуразима у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не определялись, в связи с чем не могут быть даны рекомендации по режиму дозирования у таких пациентов.
Особые указания
У пациентов, получающих лечение Альдуразимом, могут развиться СИР, определяемые как любое связанное с инфузией нежелательное событие, происходящее или во время инфузии или в течение дня проведения инфузии (см. «Побочные действия»). Некоторые связанные с инфузией реакции могут быть тяжелыми.
Пациенты, получающие лечение Альдуразимом, должны быть под постоянным медицинским наблюдением и следует сообщать обо всех случаях возникновения СИР, отсроченных реакций и возможных иммунологических реакций. Следует регулярно определять наличие антител и сообщать о результатах этих исследований.
У пациентов с указаниями анамнеза на предшествующие тяжелые поражения верхних дыхательных путей наблюдались тяжелые СИР, в связи с чем следует особенно тщательно следить за состоянием этих пациентов, а введение Альдуразима таким пациентам должно проводиться в соответствующей клинической обстановке, при наличии оснащения, необходимого для оказания экстренной медицинской помощи.
По данным клинического исследования фазы 3 почти у всех пациентов происходило образование антител класса IgG к ларонидазе, в основном в течение первых 3 мес с начала лечения. Пациенты, у которых произошло образование антител или появились симптомы СИР, лечение ларонидазой должно проводиться с осторожностью (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»). В клиническом исследовании фазы 3 СИР обычно нивелировались с помощью уменьшения скорости инфузии и проведения пациентам премедикации антигистаминными средствами и/или антипиретиками (парацетамол или ибупрофен), что давало возможность пациенту продолжать лечение.
В связи с малым опытом возобновления лечения после длительного перерыва, в таких случаях следует соблюдать осторожность в связи с повышенным риском развития реакций гиперчувствительности.
При начале лечения Альдуразимом или при возобновлении прерванного лечения рекомендуется проведение премедикации (антигистаминными средствами и/или антипиретиками) приблизительно за 60 мин до начала инфузии для сведения к минимуму возможности возникновения СИР. При наличии клинических показаний может быть рассмотрен вопрос о проведении медикаментозной премедикации с последующей инфузией Альдуразима.
В случае развития легких или умеренно выраженных СИР следует рассмотреть вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном и/или уменьшении скорости инфузии в 2 раза, по сравнению со скоростью инфузии, при которой возникла эта реакция.
В случае развития однократной тяжелой СИР инфузия должна быть прекращена до разрешения симптомов и должен быть рассмотрен вопрос о проведении лечения антигистаминными средствами и парацетамолом/ибупрофеном. Инфузия может быть возобновлена с уменьшением скорости введения до 1/2–1/4 от скорости введения, при которой эта реакция возникла.
В случае развития повторной умеренно выраженной СИР или проведения провокационной пробы после однократной тяжелой СИР следует рассмотреть вопрос о проведении премедикации (антигистаминные средства и парацетамол/ибупрофен или кортикостероиды), а скорость инфузии должна быть уменьшена до 1/2–1/4 от скорости инфузии, при которой возникла предшествующая реакция.
Как и при в/в введении любого другого белкового препарата возможно развитие тяжелых реакций гиперчувствительности аллергического типа.
При появлении этих реакций рекомендуется немедленное прекращение введения Альдуразима и должно быть начато соответствующее лечение, при котором необходимо следовать современным стандартам оказания экстренной медицинской помощи.
Исследований у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось.
Влияние на способность управлять автомобилем или выполнять работы, требующие повышенной скорости физических и психических реакций. Не проводилось исследований по влиянию на способность к управлению автомобилем и использованию механизмов.
Инструкция по использованию и обращению с препаратом
Каждый флакон Альдуразима предназначен только для однократного использования. Для приготовления инфузионного раствора концентрат должен быть разведен с соблюдением правил асептики инфузионным раствором натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%). Введение разведенного раствора Альдуразима рекомендуется проводить через систему для в/в инфузий с вмонтированным в линию фильтром с диаметром пор 0,2 мкм.
Инструкция по подготовке инфузии (необходимо соблюдать правила асептики)
Определить необходимое для разведения количество флаконов, исходя из индивидуального веса пациента. Извлечь необходимое количество флаконов из холодильника приблизительно за 20 мин до разведения, чтобы они могли нагреться до комнатной температуры.
Перед разведением визуально проверить каждый флакон на наличие твердых частиц или изменение окраски раствора. Прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или бледно-желтого цвета раствор не должен содержать видимых твердых частиц. Не использовать флаконы, содержащие твердые частицы или имеющие измененную окраску раствора.
Определить общий объем инфузии на основании индивидуального веса пациентов, составляющий или 100 мл (если вес пациента меньше или равен 20 кг) или 250 мл (если вес пациента больше 20 кг) инфузионного раствора натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Извлечь из флакона и вылить в отходы объем натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%), равный общему объему Альдуразима, который должен быть добавлен.
Извлечь необходимые объемы из флаконов Альдуразима, объединяя извлеченные объемы.
Добавить объединенные объемы Альдуразима в инфузионный раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%).
Осторожно перемешать инфузионный раствор.
Перед использованием визуально проверить раствор на присутствие твердых частиц. Должны использоваться только прозрачные и бесцветные растворы, не содержащие видимых твердых частиц. Любое количество неиспользованного препарата или расходные материалы должны уничтожаться в соответствии с установленными для данной страны требованиями.
Лекарственное взаимодействие
С данным лекарственным препаратом исследований по взаимодействию не проводилось. Исходя из метаболизма ларонидазы, она является маловероятным кандидатом для взаимодействий, опосредуемых через цитохром Р450.
Альдуразим® не должен вводиться одновременно с хлорохином или прокаином, т.к. при этом имеется потенциальный риск нарушения внутриклеточного поглощения ларонидазы.
Несовместимость
В связи с отсутствием исследований по совместимости, этот препарат не должен смешиваться с другими ЛС, за исключением указанных в разделе "Инструкция по использованию и обращению с препаратом".
Условия хранения препарата
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель
Фирма-производитель (выпускающий контроль качества). Джензайм Лтд., Великобритания.
Распространение по России — ЗАО «Авентис Фарма».
Рассказать друзьям
Поделиться в соцсетях
difmed@yandex.ru