Йонделис® (Yondelis®)

повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата;

активная серьезная или неконтролируемая инфекция;

беременность;

период кормления грудью.

C осторожностью: нарушения функции печени и/или почек, повышение уровня КФК, угнетение функции костного мозга.

Противопоказано применение препарата при беременности и в период лактации (грудного вскармливания).

Применение трабектедина при беременности может вызывать серьезные врожденные дефекты.

Мужчины и женщины репродуктивного возраста, должны пользоваться эффективными средствами контрацепции в период лечения и в течение 3 (женщины) или 5 (мужчины) месяцев после окончания лечения. При наступлении беременности женщины должны немедленно известить об этом лечащего врача.

Самыми распространенными нежелательными явлениями любой степени тяжести были нейтропения, тошнота, рвота, повышение активности АСТ/АЛТ, анемия, слабость, тромбоцитопения, анорексия, диарея.

Летальный исход в результате нежелательных явлений зафиксирован у 1,9% пациентов при монотерапии и у 0,9% пациентов при комбинированной терапии. Смерть обычно наступала в результате комбинации неблагоприятных явлений, включая панцитопению и фебрильную нейтропению (в некоторых случаях с развитием сепсиса), поражение печени, почечную или мультиорганную недостаточность и рабдомиолиз.

Ниже перечислены нежелательные явления, которые были расценены как вероятно или возможно связанные с применением препарата Йонделис^® и наблюдались более чем в ≥1% случаев. Частоту возникновения побочных явлений классифицировали как очень частую (≥1/10), частую (от <1/10 до ≥1/100) и нечастую (от <1/100 до ≥1/1000). В скобках указана частота возникновения побочных явлений (%).

Изменения лабораторных показателей: очень часто — увеличение активности сывороточной КФК (3–4-й степени — 4%), увеличение концентрации креатинина, уменьшение концентрации альбумина в сыворотке крови; часто — уменьшение массы тела.

Повышение активности КФК любой степени наблюдалось у 23–26% пациентов. Повышение активности КФК в сочетании с рабдомиолизом имели менее 1% больных.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения; часто — фебрильная нейтропения.

Нейтропения — наиболее частое проявление гематологической токсичности. Нейтропения 3-й и 4-й степени наблюдалась соответственно в 19 и 8% циклов. Нейтропения была обратимой и редко сопровождалась лихорадкой или инфекцией.

Тромбоцитопения 3-й и 4-й степени отмечалась в 3 и <1% циклов соответственно. Связанное с тромбоцитопенией кровотечение развивалось у <1% больных при лечении в режиме монотерапии. Анемия выявлена у 93 и 94% больных при монотерапии и комбинированной терапии соответственно. Анемия 3-й и 4-й степени зарегистрирована в 3 и 1% циклов соответственно.

Со стороны ЖКТ: очень часто — рвота (3–4-й степени — 6,5%), тошнота (3–4-й степени — 6%), запор (3–4-й степени — <1%); часто — диарея (3–4-й степени — <1%), стоматит (3–4-й степени — <1%), боль в животе, диспепсия, боль в верхнем отделе ЖКТ.

Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — гипербилирубинемия (3-й степени — 1%), повышение активности АЛТ (3-й степени — 38%, 4-й степени — 3%), АСТ (3-й степени — 44%, 4-й степени — 7%), ЩФ, ГГТ.

Преходящее повышение активности АСТ и АЛТ 3-й степени отмечалось соответственно в 12 и 20% циклов, а 4-й степени — в 1 и 2% циклов соответственно. Медиана срока достижения максимальной активности АСТ и АЛТ составила 5 дней. В большинстве случаев эта токсичность снижалась до 1-й степени или исчезала к 14–15-му дню, и только в <2% циклов для ее нормализации требовалось более 25 дней. С увеличением количества инфузий наблюдалась тенденция к уменьшению активности АСТ и АЛТ. Максимальная концентрация билирубина достигалась примерно через 7 дней после начала повышения его концентрации, и через неделю после этого концентрация билирубина нормализировалась. Частота желтухи, гепатомегалии и боли в области печени не превышала 1%. Смертность больных из-за поражения печени не превышала 1%.

Со стороны периферической и центральной нервной системы: очень часто — головная боль; часто — периферическая сенсорная нейропатия, извращение вкуса, головокружение, парестезия, бессонница.

Со стороны ССС: часто — снижение АД, приливы крови к лицу.

Со стороны органов дыхания: часто — одышка (3–4-й степени — 2%), кашель. Одышку 3–4-й степени, расцененную как связанную с применением трабектедина, имели 2% больных.

Со стороны кожи и кожных придатков: часто — алопеция (наблюдалась примерно у 3% пациентов при монотерапии).

Со стороны костно-мышечной системы: часто — миалгия, артралгия, боль в пояснице.

Метаболические нарушения: очень часто — анорексия (3–4-й степени — <1%); часто — обезвоживание, снижение аппетита, гипокалиемия.

Прочие: очень часто — слабость (3–4-й степени — 9%), повышенная утомляемость (3–4-й степени — 1%); часто — присоединение вторичных инфекций, повышение температуры тела, периферические отеки, реакции в месте введения препарата.

Данные постмаркетингового наблюдения

Зарегистрировано несколько случаев проникновения трабектедина в ткани с развитием некроза и необходимостью хирургического вмешательства.

Печеночная недостаточность. Были зарегистрированы редкие случаи возникновения печеночной недостаточности (включая случаи со смертельным исходом) у пациентов с серьезными сопутствующими клиническими состояниями при лечении трабектедином. Факторами риска, которые вероятно способствовали наблюдаемому в этих случаях увеличению токсичности трабектедина, являлись: применение препарата в дозах, несоответствующих рекомендуемым, возможное взаимодействие с конкурентными субстратами изофермента CYP3A4 или ингибиторами изофермента CYP3A4 или отсутствие профилактики дексаметазоном.

Рабдомиолиз. При комбинированной терапии препаратом Йонделис^® и пегилированным липосомальным доксорубицином менее чем у 1% пациентов наблюдались клинически значимые случаи возникновения рабдомиолиза.

Аллергические реакции. Редкие случаи возникновения реакций гиперчувствительности с очень редкой частотой смертельных исходов были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения как при монотерапии препаратом Йонделис^®, так и при комбинированной терапии.

Проникновение трабектедина в ткани в месте введения и некроз тканей. Редкие случаи проникновения трабектедина в ткани в месте введения с последующим некрозом тканей, требующим хирургического вмешательства, были зарегистрированы в постмаркетинговом периоде наблюдения.

Септический шок. В ходе клинических и постмаркетинговых исследований сообщалось о случаях возникновения септического шока, у пациентов как при моно-, так и при комбинированной терапии препаратом Йонделис^®.

В/в.

Для терапии распространенных сарком мягких тканей рекомендуемая начальная доза составляет 1,5 мг/м² в виде 24-часовой в/в инфузии с интервалом в 3 нед.

Для терапии рецидивирующего рака яичников Йонделис^® назначается в комбинации с пегилированным липосомальным доксорубицином (например препарат Келикс^®) каждые 3 нед. Йонделис^® вводится в дозе 1,1 мг/м² в виде 3-часовой в/в инфузии после введения пегилированного липосомального доксорубицина в дозе 30 мг/м² в виде 60-минутной в/в инфузии.

Всем пациентам следует проводить премедикацию ГКС, например дексаметазоном 20 мг в/в за 30 мин до каждой инфузии препарата Йонделис^®, с целью профилактики рвоты, а также в связи с возможным гепатопротекторным действием. При необходимости могут применяться дополнительные противорвотные средства. Препарат рекомендуется вводить через центральный венозный катетер.

Йонделис^® можно вводить только при следующих лабораторных показателях:

- абсолютное содержание нейтрофилов ≥1500/мкл;

- содержание тромбоцитов ≥100000/мкл;

- уровень гемоглобина ≥9 г/дл;

- концентрация билирубина, не превышающая ВГН;

- активность ЩФ (не связанная с поражением костной системы), не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН (при повышении активности ЩФ, возможно связанной с поражением костной системы, необходимо определить активность печеночных изоферментов 5-нуклеотидазы или ГГТП);

- активность АЛТ и АСТ, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН;

- содержание альбумина ≥25 г/л;

- Cl креатинина ≥30 мл/мин.

При комбинированной терапии:

- концентрация сывороточного креатинина ≤1,5 мг/дл (≤132,6 мкмоль/л) или Cl креатинина ≥60 мл/мин;

- активность КФК, не превышающая более чем в 2,5 раза ВГН.

Повторные инфузии препарата Йонделис^® также можно проводить только при соблюдении вышеперечисленных критериев. В противном случае инфузию откладывают на срок до 3 нед до достижения соответствия лабораторных показателей крови вышеперечисленным критериям, при этом препарат вводят в той же дозе, в случае отсутствия других негематологических нежелательных явлений 3–4-й степени согласно классификации Национального института рака США.

Если токсичность сохраняется более 3 нед, то следует рассмотреть возможность отмены лечения.

Коррекция дозы в ходе лечения

В течение первых двух 3-недельных циклов активности ЩФ, КФК, аминотрансфераз (АЛТ и АСТ) и концентрацию билирубина следует контролировать еженедельно, а в последующих циклах — по крайней мере 1 раз между инфузиями.

Дозу препарата при следующей инфузии снижают до 1,2 мг/м² в монотерапии и до 0,9 мг/м² в комбинированной терапии при появлении в любое время между инфузиями хотя бы одного из следующих явлений:

- нейтропения <500/мкл, сохраняющаяся более 5 дней или сопровождающаяся лихорадкой или инфекцией;

- тромбоцитопения <25000/мкл;

- повышение концентрации билирубина относительно ВГН;

- повышение активности ЩФ (несвязанной с поражением костной системы) более чем в 2,5 раза по отношению к ВГН;

- повышение активности аминотрансфераз (АСТ или АЛТ) более чем в 2,5 раза относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла.

При комбинированной терапии:

- повышение активности АСТ или АЛТ более чем в 5 раз относительно ВГН, не нормализовавшееся к 21-му дню цикла (дозировка пегилированного липосомального доксорубицина также должна быть снижена до 25 мг/м²);

- любое нежелательное явление 3-й или 4-й степени тяжести (например тошнота, рвота, слабость).

После снижения дозы из-за токсичности ее обратное повышение в последующих циклах не рекомендуется. Если какая-либо из токсических реакций вновь появляется в последующих циклах, а лечение дает благоприятный клинический эффект, то доза может быть далее снижена до 1 мг/м² при монотерапии препаратом Йонделис^® или до 0,75 мг/м² при применении Йонделис^® в комбинированной терапии. Если дозу нужно снизить еще, то следует рассмотреть возможность отмены лечения. Колониестимулирующие факторы могут быть введены для коррекции гематологической токсичности в последующих циклах.

Особые категории больных

Дети. Безопасность и эффективность трабектедина у детей в настоящее время не установлена. Поэтому Йонделис^® не следует применять у детей, пока не будут получены дополнительные данные.

Пожилые больные. Значимых отличий показателей безопасности или эффективности у этой категории больных с разными типами опухолей не обнаружено. Популяционный анализ фармакокинетики свидетельствует об отсутствии влияния возраста больных на клиренс и V_d трабектедина. Поэтому коррекция дозы, исходя только из возраста, обычно не рекомендуется.

Больные с нарушением функций печени. У больных с нарушением функций печени риск токсичности может быть повышен. Применение трабектедина у больных с нарушением функций печени в достаточной степени не изучалось. Четких рекомендаций о начальной дозе препарата для этой категории больных в настоящее время нет. При лечении таких больных следует проявлять особую осторожность. Возможна коррекция дозы с целью уменьшения риска гепатотоксичности. Йонделис^® нельзя применять при повышенной концентрации билирубина.

Больные с нарушением функций почек. Исследования с участием больных с почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин, при комбинированной терапии <60 мл/мин) не проводились, поэтому Йонделис^® нельзя применять у этой категории больных. Слабое или умеренно выраженное нарушение функций почек, скорее всего, не влияет на фармакокинетику трабектедина.

Рекомендации по приготовлению раствора

Для проведения инфузии Йонделис^® растворяют и разбавляют с использованием соответствующих методов асептики и соблюдением правил обращения с цитотоксичными препаратами.

Во флакон с 1 мг трабектедина добавить 20 мл стерильной воды для инъекций и встряхнуть до полного растворения, получая раствор с концентрацией 0,05 мг/мл. Раствор должен быть прозрачным, бесцветным или коричневато-желтым, без видимых частиц.

Перед инфузией полученный раствор разбавить.

Для разбавления раствора использовать 0,9% раствор натрия хлорида или 5% раствор декстрозы. Йонделис^® нельзя смешивать или разбавлять другими препаратами.

Для инфузии через центральный венозный катетер нужное количество раствора, содержащего необходимую дозу препарата, отобрать из флакона шприцем и внести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

При отсутствии возможности инфузии в центральную вену и необходимости введения в периферическую вену нужное количество раствора ввести в инфузионный мешок/флакон, содержащий не менее 1000 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы.

После введения инфузионного раствора пегилированного липосомального доксорубицина и перед введением препарата Йонделис^® система для в/в введения должна быть тщательно промыта 5% водным раствором декстрозы. Пегилированный липосомальный доксорубицин нельзя смешивать с 0,9% раствором натрия хлорида.

Перед введением парентеральные растворы следует визуально проверить на предмет отсутствия частиц и изменения цвета. После растворения и разбавления препарат химически и физически стабилен в течение 30 ч при 25 °C. После растворения раствор должен быть разведен немедленно. Общее время от растворения до окончания введения пациенту не должно превышать 30 ч.

Йонделис^® не проявляет несовместимости с ПВХ и ПЭ инфузионных мешков и трубок, а также с титаном внутрисосудистых катетеров.