Ленвима® (Lenvima)

гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;

хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);

беременность;

период грудного вскармливания;

детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью: артериальная гипертензия (см. «Особые указания»); тяжелая степень печеночной недостаточности (см. «Особые указания»); тяжелая степень почечной недостаточности (см. «Особые указания»); артериальная тромбоэмболия в анамнезе за предшествующие 6 мес; перенесенные хирургические операции или лучевая терапия (см. «Особые указания»); возраст старше 75 лет (см. Особые группы пациентов в разделе «Побочные действия»); врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия; одновременная терапия с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (необходим мониторинг ЭКГ-показателей).

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере 1 мес после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Информация о применении ленватиниба у беременных женщин не доступна. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (≥30% случаев) включали диарею (80,6%), утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,2%), рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), артериальную гипертензию (40,3%), гипертриглицеридемию (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферический отек (33,9%), снижение массы тела (33,9%), диспноэ (30,6%), и гиперхолестеринемию (35,3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3%), сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%) и инфаркт миокарда (1,6%).

Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65,1% случаев и полной отмене препарата — в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, ТЭЛА, инсульт и диарею.

Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене — в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

Ниже приведены побочные реакции, выявленные у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой в ходе клинических исследований.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перианальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня Хс в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹, сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)¹, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД), артериальная гипотензия; часто — ТЭЛА¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель; часто — ТЭЛА¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственноиндуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ЛПЭ, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)¹, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, астения, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

¹ Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций (см. также «Особые указания»)

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 41,9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48,1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17,3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,9 и 6,9 нед соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30,6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30,8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,1 и 20,1 нед соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8% пациентов.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени) имела место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и полной отмене препарата — у 0,4% пациентов.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ — в 9,7% случаев, АСТ — в 4,8% случаев, ЩФ — в 4,8% случаев и билирубина — в 3,2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,7 и 14,2 нед соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания лечения или снижения дозы препаратов в 1,6 и 1,6% случаев соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2% пациентов.

Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%).

При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0,05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0,21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0,09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо).

Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозы (0,4 и 0%).

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой кровотечения были зарегистрированы у 38,7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22,6%), гематурию (4,8%), гематому (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10,2 и 7,6 нед соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2%, пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом.

Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии.

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5,8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше) и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28,3 и 45,9 нед соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.

Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против отсутствия случаев в группе монотерапии эверолимусом.

Особые группы пациентов

Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако пациенты старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось

Влияние пола. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось.

Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов монголоидной расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ.

Наличие артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более тяжелому течению дегидратации, артериальной гипотензии, ТЭЛА, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея и рвота). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести.

Наличие диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести.

Нарушение функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести.

Масса тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг) имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.

Внутрь, примерно в одно и то же время, не зависимо от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Также капсулу можно растворить в воде или яблочном соке. Для этого в небольшой стакан налить примерно 1 ст.ложку воды или яблочного сока и поместить туда капсулы, не открывая и не ломая их. Оставить капсулы в жидкости примерно на 10 мин, затем перемешать в течение примерно 3 мин и выпить жидкость. После этого добавить в стакан примерно тот же объем жидкости, ополоснуть ею стакан и выпить содержимое.

При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом их принимают в одно время. Следует прочитать действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Лечение препаратом Ленвима^® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима^® для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы составляет 24 мг (2 капс. 10 мг и 1 капс. 4 мг) 1 раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. Коррекция дозы).

В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.

Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима^® для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой составляет 18 мг (1 капс. 10 мг и 2 капс. 4 мг) 1 раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата (см. Коррекция дозы). Суточная доза эверолимуса должна корректироваться в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению эверолимуса.

В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.

Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза либо до проявления неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена (См. «Особые указания»). Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-я или 2-я степень тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения.

При тяжелых (3-я степень тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях необходимо приостановить лечение препаратом Ленвима^® до исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, после чего может быть возобновлен прием препарата в уменьшенной дозе (предлагаемые инструкции по коррекции дозы приведены в Таблице 1).

При нежелательных реакциях, угрожающих жизни (4-я степень тяжести) необходимо прекратить лечение препаратом Ленвима^®. Исключение составляют результаты лабораторных исследований, которые могут расцениваться как не угрожающие жизни, тактика при которых может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях (3-я степень тяжести).

При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы препарата Ленвима^®. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности (см. «Особые указания»).

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы препарата

¹ Снижение дозы должно происходить последовательно на основе предыдущего уровня дозы (18, 14 или 10 мг/сут).

² Данные о применении препарата в дозах ниже 8 мг ограничены.

³ Дальнейшее снижение дозы препарата должно проводиться в индивидуальном порядке в связи с ограниченным объемом данных о применении препарата в дозах ниже 10 мг.

Отдельные группы пациентов

Пациенты старше 75 лет, представители азиатской расы, пациенты с сопутствующими заболеваниями (в т.ч. артериальная гипертензия, нарушение функции печени или почек) или с массой тела менее 60 кг могут иметь пониженную переносимость ленватиниба (см. «Особые указания»). Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени (см. ниже), должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 24 мг (для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы) или 18 мг ленватиниба с 5 мг эверолимуса (для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой) 1 раз в сутки, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Артериальная гипертензия. Достаточный контроль над АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг показателей АД (см. «Особые указания»).

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью соответственно) коррекция дозы препарата по состоянию функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата по возрасту не требуется. Данные по применению у пациентов старше 75 лет ограничены.

Дети. Применение ленватиниба противопоказано у детей младше 2 лет в связи с наличием угрозы для роста и развития внутренних органов. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей от 2 до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Расовая принадлежность Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется (см. «Фармакокинетика»). Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и монголоидной, ограничены.