Варгатеф® (Vargatef)
Действующее вещество
Нинтеданиб (Nintedanib)Состав и форма выпуска
| Мягкие капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| нинтеданиба этансульфонат | 120,40/180,60 мг |
| что соответствует 100,00/150,00 мг нинтеданиба основания | |
| вспомогательные вещества: триглицериды средней цепи — 107,40/161,10 мг; твердый жир — 51,00/76,50 мг; лецитин — 1,20/1,80 мг | |
| оболочка капсулы: желатин — 111,24/141,84 мг; глицерин 85% — 49,09/61,43 мг; титана диоксид (Е171) — 1,21/0,39 мг; железа оксид красный (суспензия с глицерином 85%) — 0,06/1,24 мг; железа оксид желтый (суспензия с глицерином 85%) — 0,36/1,86 мг; чернила Опакод® тип S-1-17823 |
Описание лекарственной формы
Капсулы мягкие 100 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы розовато-оранжевого (персикового) цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «100».
Капсулы мягкие 150 мг: продолговатые, непрозрачные, мягкие, желатиновые капсулы коричневого цвета, содержащие ярко-желтую вязкую суспензию, на одной стороне которых черным цветом напечатан символ компании Берингер Ингельхайм и «150».
Форма выпуска
Капсулы 100 мг. По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.
Или
По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную. По 2 пачки картонные помещают в пленку из полипропилена.
Капсулы, 150 мг. По 10 капс. в Al/Al блистере. 6 бл. помещают в пачку картонную.
Фармакологическое действие
Показания
местнораспространенный, метастатический или рецидивирующий немелкоклеточный рак легкого (аденокарцинома) после химиотерапии 1-й линии в комбинации с доцетакселом;
идиопатический легочный фиброз (идиопатический фиброзирующий альвеолит); для лечения и замедления прогрессирования заболевания.
Противопоказания
гиперчувствительность к нинтеданибу, сое или арахису или любому вспомогательному компоненту препарата;
беременность и период грудного вскармливания;
нарушения функции печени средней и тяжелой степени тяжести (опыт применения отсутствует);
тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) (опыт применения отсутствует)*;
активные метастазы в головной мозг (опыт применения отсутствует);
возраст младше 18 лет (опыт применения отсутствует).
*Эффективность и безопасность нинтеданиба у пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не были изучены. Через почки выводится менее 1% разовой дозы нинтеданиба.
В отношении противопоказаний для доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
С осторожностью: нарушения функции печени легкой степени тяжести; наследственная предрасположенность к кровотечениям (болезнь фон Виллебранда); стабильные метастазы в головной мозг; терапия антикоагулянтами; венозные тромбоэмболии; перфорации ЖКТ в анамнезе; пациенты, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам; артериальная тромбоэмболия.
Применение при беременности и кормлении грудью
Беременность
Специальных исследований у человека по применению препарата ВАРГАТЕФ во время беременности не проводилось, однако в доклинических исследованиях у животных установлена репродуктивная токсичность этого препарата. Поскольку нинтеданиб может обладать эмбриотоксическим действием у человека, он не должен применяться во время беременности, и по меньшей мере перед началом лечения рекомендуется проведение теста на беременность.
Пациенткам следует немедленно сообщить врачу о развитии беременности во время терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Если во время терапии развивается беременность, пациентку необходимо проинформировать о потенциальной опасности эмбриотоксического воздействия препарата. Также должен рассматриваться вопрос о прекращении лечения препаратом ВАРГАТЕФ.
Женщинам детородного возраста, принимающим препарат ВАРГАТЕФ, следует рекомендовать использовать надежные методы контрацепции во время применения препарата и на протяжении по крайней мере 3 мес после приема последней дозы.
Грудное вскармливание
Специальных исследований у человека о выделении нинтеданиба и его метаболитов в грудное молоко не проводилось. В доклинических исследованиях показано, что у крыс в период лактации в грудное молоко проникает небольшое количество нинтеданиба и его метаболитов (<0,5% от величины применявшейся дозы). Поэтому нельзя исключить риск для новорожденных и грудных детей. Во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ кормление грудью следует прекратить.
Фертильность
В доклинических исследованиях признаков нарушений фертильности у самцов выявлено не было. В субхронических и хронических исследованиях токсичности, во время которых уровень системного воздействия препарата был сравним с уровнем, достигающимся при использовании максимальной рекомендуемой дозы у человека, признаков нарушений фертильности у самок крыс обнаружено не было. За информацией о влиянии доцетаксела на беременность, грудное вскармливание и фертильность следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
Побочные действия
Частота побочных реакций, приведенных ниже, изложена в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000). Данные о побочных реакциях также учитывают опыт пострегистрационного применения.
НМРЛ
Наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, считавшимися связанными с применением нинтеданиба, были диарея, повышение активности ферментов печени (АЛТ и АСТ) и рвота.
Инфекции и инвазии: часто — абсцесс, сепсис3.
Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения3 с возможным риском инфекционных осложнений1, таких как пневмония1,2; часто — фебрильная нейтропения3; лейкопения1; тромбоцитопения.
Метаболические нарушения и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита, нарушение электролитного баланса, включая гипокалиемию; часто — обезвоживание, снижение массы тела.
Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия1; астения1,2.
Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения2; часто — повышение АД, ВТЭ, артериальная тромбоэмболия1,2.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота, боль в животе; нечасто — перфорации ЖКТ2, панкреатит4.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности АСТ, АЛТ, повышение активности ЩФ; часто — повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина, нечасто — лекарственное поражение печени.
Со стороны почек: почечная недостаточность1.
Со стороны дыхательной системы: интерстициальная болезнь легких1,2, одышка1,2.
Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — мукозит1, включая стоматит, сыпь, часто — зуд.
1Данные побочные реакции наблюдались при проведении клинических исследований, однако связь с приемом препарата ВАРГАТЕФ не доказана.
2В клинических исследованиях частота встречаемости данных побочных реакций у пациентов, принимавших нинтеданиб в комбинации с доцетакселом, не превышала частоту встречаемости таковых у пациентов, принимавших плацебо в комбинации с доцетакселом.
3Следует обратиться также к инструкции по применению доцетаксела.
4Случаи панкреатита были зафиксированы у пациентов, принимавших нинтеданиб при лечении ИЛФ и НМРЛ. Бóльшая часть этих случаев была зафиксирована у пациентов с показанием ИЛФ.
Диарея является часто сообщавшимся нежелательным явлением со стороны ЖКТ. Отмечается тесная временная связь между развитием диареи и применением доцетаксела. В клиническом исследовании LUME-Lung 1 диарея легкой и средней степени тяжести отмечалась у большинства пациентов. Диарея >3-й степени тяжести при использовании комбинированного лечения отмечалась у 6,3% пациентов, тогда как при использовании одного доцетаксела — только у 3,6% пациентов.
Такие частые побочные эффекты, как тошнота и рвота, в большинстве случаев были легкой или средней степени тяжести.
По данным клинических исследований, применение препарата ВАРГАТЕФ в комбинации с доцетакселом сопровождалось более частым развитием нейтропении ≥3-й степени тяжести (по критериям CTCAE), чем в случае применения одного доцетаксела.
Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и концентрации билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии.
Ингибирование VEGFR способно привести к увеличению риска кровотечений. В клинических исследованиях у пациентов с аденокарциномой, принимавших ВАРГАТЕФ, повышение частоты кровотечений было сравнимо в обеих лечебных группах. Самым частым видом кровотечений было носовое кровотечение легкой или средней степени тяжести. Большинство фатальных кровотечений были опухольассоциированными. Дисбаланса легочных или смертельных кровотечений не наблюдалось, о церебральных кроизлияниях не сообщалось. Большинство летальных кровотечений были опухольассоциированными.
В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. У пациентов с кровотечениями 3-й или 4-й степени тяжести следует тщательно оценить пользу и риски продолжения терапии препаратом ВАРГАТЕФ, а также необходимо рассмотреть возможность прекращения данной терапии. При возобновлении терапии препаратом ВАРГАТЕФ рекомендуется использовать сниженную суточную дозу. Частота артериальных тромбоэмболий в двух лечебных группах исследования LUME-Lung 1 была сравнимой. Пациенты с недавно перенесенным инфарктом миокарда или инсультом из исследования исключались.
Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима.
ИЛФ
наиболее часто сообщавшимися нежелательными реакциями, связанными с применением нинтеданиба, были диарея, тошнота и рвота, боль в области живота, снижение аппетита, снижение массы тела и повышение уровня ферментов печени.
Метаболические нарушения и нарушения питания: часто — снижение аппетита, снижение массы тела.
Со стороны сосудов: часто — кровотечение1,2, нечасто — повышение АД.
Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитопения.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, боль в области живота; часто — рвота; нечасто — панкреатит.
Со стороны гепатобилиарной системы: очень часто — повышение активности печеночных ферментов; часто — повышение активности АЛТ, АСТ, повышение активности ГГТ; нечасто — повышение активности ЩФ, повышение концентрации билирубина, лекарственное поражение печени.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь; нечасто — зуд.
1Представленный термин описывает более широкую группу нежелательных явлений, нежели чем отдельное состояние или термин, предусмотренный MedDRA.
2В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу.
В исследованиях INPULSIS диарея была наиболее часто репортируемым желудочно-кишечным явлением у 62,4% по сравнению с 18,4% пациентов, получавших препарат ВАРГАТЕФ или плацебо соответственно. У большинства пациентов данные явления были легкой и средней степени тяжести и отмечались на протяжении первых 3 мес лечения. Диарея стала причиной снижения дозы у 10,7% пациентов, а прекращения терапии препаратом ВАРГАТЕФ — у 4,4% пациентов.
Тошнота и рвота были частыми нежелательными явлениями. У большинства пациентов отмечалась тошнота и рвота легкой или средней степени тяжести. Тошнота стала причиной прекращения лечения препаратом нинтеданиба у 2% пациентов. Рвота стала причиной прекращения лечения у 0,8% пациентов.
Ингибирование VEGFR может быть связано с повышением риска развития кровотечений. В исследованиях INPULSIS частота развития кровотечений у пациентов была немного выше в группе препарата ВАРГАТЕФ (10,3%) по сравнению с группой плацебо (7,8%). Наиболее частыми нежелательными явлениями в виде кровотечений были носовые кровотечения, не относившиеся к категории серьезных. Серьезные кровотечения возникали нечасто и с одинаковой частотой в обеих лечебных группах (плацебо — 1,4%; ВАРГАТЕФ — 1,3%).
В пострегистрационном периоде наблюдались случаи несерьезных и серьезных кровотечений, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Из клинических исследований INPULSIS исключались пациенты с инфарктом миокарда или инсультом в ближайшем анамнезе. Случаи развития артериальной тромбоэмболии встречались редко: у 0,7% пациентов, получавших плацебо, и 2,5% пациентов в группе, получавшей нинтеданиб. В то время как нежелательные реакции в виде ишемической болезни сердца были сравнимы в группах нинтеданиба и плацебо, пациентов, у которых развился инфаркт миокарда, оказалось больше в группе нинтеданиба (1,6%) по сравнению с группой плацебо (0,5%).
Передозировка
Симптомы: в клинических исследованиях нинтеданиб изучался в наивысшей однократной дозе 450 мг один раз в день. Также зафиксированы случаи передозировки при применении препарата в максимальной дозе 600 мг в течение восьми дней. Наблюдавшиеся нежелательные явления были сопоставимы с известным профилем безопасности нинтеданиба: увеличение активности ферментов печени и нарушения со стороны ЖКТ. Пациенты полностью восстановились после нежелательных явлений. В исследованиях INPULSIS был зафиксирован один случай непреднамеренного повышения дозы до 600 мг 2 раза в день на протяжении 21 дня у пациента с ИЛФ. В период некорректного приема препарата было зафиксировано развитие несерьезного нежелательного явления (назофарингит), которое купировалось в данном периоде без регистрации каких-либо других нежелательных реакций.
Лечение: специфического антидота на случай передозировки нет. При подозрении на передозировку необходимо отменить ВАРГАТЕФ и проводить симптоматическую терапию.
Способ применения и дозы
Внутрь, предпочтительно во время еды. Капсулы следует проглатывать целиком, запивая водой, не разжевывая и не разламывая.
Пропуск дозы. Если какая-либо доза препарата ВАРГАТЕФ была пропущена, то следует продолжить прием препарата в изначально рекомендуемой дозе по расписанию следующего приема препарата. Если доза была пропущена, пациент не должен принимать дополнительную дозу препарата.
НМРЛ. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт в назначении противоопухолевой терапии.
Рекомендуемая доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 200 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч со 2-го по 21-й день стандартного 21-дневного цикла лечения доцетакселом.
ВАРГАТЕФ не должен применяться в день начала химиотерапии доцетакселом, т.е. в 1-й день лечения.
Максимальная рекомендуемая суточная доза составляет 400 мг.
После окончания применения доцетаксела можно продолжить терапию препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока сохраняется клинический эффект, или до развития неприемлемой токсичности.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
В качестве первоначальной меры для устранения нежелательных реакций рекомендуется временный перерыв в лечении препаратом ВАРГАТЕФ до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию (см. Табл. 1 и 2). Лечение может возобновляться в уменьшенной дозе. Для обеспечения индивидуальной безопасности и переносимости рекомендуется снижение суточной дозы препарата на 100 мг (т.е. уменьшение разовой дозы на 50 мг), как это описывается в таблицах 1 и 2. Если нежелательная реакция (реакции) сохраняется, т.е. если пациент не переносит препарат в дозе 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом нужно окончательно прекратить.
В случае специфического повышения активности АСТ/АЛТ более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением концентрации общего билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН (см. Табл. 2), применение препарата ВАРГАТЕФ следует временно прекратить. Если не будет установлена альтернативная причина нарушений, ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен.
Таблица 1
Информация об изменении дозы в случае развития диареи, рвоты и других негематологических или гематологических нежелательных явлений, исключая повышение уровней печеночных ферментов
| Нежелательная реакция* | Изменение дозы |
| Диарея 2-й степени тяжести в течение более 7 дней подряд, несмотря на антидиарейное лечение, или диарея ≥3-й степени тяжести, несмотря на антидиарейное лечение | После временного прекращения лечения и уменьшения тяжести реакции до 1-й степени или восстановления исходного состояния пациента рекомендуется снижение дозы с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день. При необходимости рекомендуется повторное снижение дозы со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день |
| Рвота ≥2-й степени тяжести и/или тошнота ≥3-й степени тяжести, несмотря на применение противорвотной терапии | |
| Другая негематологическая или гематологическая нежелательная реакция ≥3-й степени тяжести |
* Общие терминологические критерии для нежелательных явлений — CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events).
Таблица 2
Информация об изменении дозы в случае повышения активности АСТ и/или АЛТ и повышения концентрации билирубина
| Повышение активности АСТ/АЛТ и концентрации билирубина | Изменение дозы |
| Повышение активности АСТ и/или АЛТ в >2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥1,5 раза по сравнению с ВГН или повышение значений АСТ и/или АЛТ в >5 раз по сравнению с ВГН | После временного прекращения лечения и снижения активности трансаминаз до ≤2,5 раза по сравнению с ВГН в сочетании со снижением билирубина до нормы доза снижается с 200 мг 2 раза в день до 150 мг 2 раза в день и, если еще одно снижение дозы считается необходимым, то со 150 мг 2 раза в день до 100 мг 2 раза в день |
| Повышение значений АСТ и/или АЛТ в >3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением общего билирубина в ≥2 раза по сравнению с ВГН и повышением ЩФ в <2 раза по сравнению с ВГН | Если альтернативная причина нарушений не будет установлена, то препарат ВАРГАТЕФ должен быть окончательно отменен |
ИЛФ. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует назначать и проводить под контролем врача, имеющего опыт диагностики и лечения ИЛФ.
Рекомендуемая доза препарата составляет 150 мг 2 раза в день, приблизительно через каждые 12 ч.
Максимальная суточная доза составляет 300 мг.
Изменение дозы в случае развития нежелательных реакций
При развитии нежелательных реакций, таких как диарея, тошнота и рвота, в дополнение к симптоматической терапии при необходимости рекомендуется снижение дозы до 200 мг/сут (100 мг 2 раза в день) или временное прерывание лечения до тех пор, пока нежелательная реакция не снизится до уровня, который позволит возобновить терапию. Лечение препаратом ВАРГАТЕФ может быть возобновлено в полной дозе (150 мг 2 раза в день) или в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день). Если пациент не переносит дозу препарата 100 мг 2 раза в день, лечение препаратом ВАРГАТЕФ следует прекратить.
В случае прерывания лечения вследствие повышения активности трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН после восстановления показателей до нормальных значений рекомендовано возобновить терапию в уменьшенной дозе (100 мг 2 раза в день). Впоследствии доза может быть увеличена до полной дозы (150 мг 2 раза в день).
Особые группы пациентов
Дети. Безопасность и эффективность препарата ВАРГАТЕФ у детей в клинических исследованиях не изучалась.
Пожилой возраст (>65 лет). Не отмечено никаких общих различий по безопасности и эффективности применения препарата у пожилых пациентов по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Исходной коррекции дозы препарата на основании возраста пациента не требуется.
Раса и масса тела. Основываясь на данных популяционного фармакокинетического анализа, исходная коррекция дозы препарата ВАРГАТЕФ в зависимости от расы или массы тела не требуется. Данные по безопасности у пациентов негроидной расы ограничены.
Нарушения функции почек. Через почки выводится менее 1% однократной дозы нинтеданиба. У пациентов с нарушениями функции почек легкой или средней степени тяжести изменения начальной дозы не требуется. У пациентов с тяжелыми нарушениями функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались.
Нарушения функции печени. Нинтеданиб выводится преимущественно с желчью (через кишечник) (>90%). У пациентов с нарушениями функции печени (классы А и В по шкале Чайлд-Пью), концентрация препарата в крови повышалась.
У пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени (классы B и C по шкале Чайлд-Пью) безопасность, эффективность и фармакокинетика нинтеданиба не изучались. Поэтому лечение пациентов с нарушениями функции печени средней и тяжелой степени препаратом ВАРГАТЕФ не рекомендуется.
НМРЛ. У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) изменения начальной дозы не требуется.
ИЛФ. Для пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза препарата ВАРГАТЕФ составляет 100 мг 2 раза в день с интервалом примерно в 12 ч.
У пациентов с нарушениями функции печени легкой степени тяжести (класс А по шкале Чайлд-Пью) для устранения нежелательных реакций следует рассмотреть возможность временного перерыва в лечении препаратом или окончательного прекращения терапии.
За информацией о дозировании, способе применения и модификации дозы доцетаксела следует обратиться к соответствующей инструкции по применению этого препарата.
Особые указания
Желудочно-кишечные расстройства
Диарея. Лечение диареи (адекватная гидратация и антидиарейные ЛС, например, лоперамид) следует проводить при появлении первых признаков. В случае развития диареи может потребоваться прерывание лечения, снижение дозы или прекращение терапии.
Тошнота и рвота. В случае сохранения симптомов тошноты и рвоты, несмотря на симптоматическое лечение (включая противорвотную терапию), может потребоваться снижение дозы, прерывание лечения или прекращение терапии. Диарея и рвота могут приводить к обезвоживанию с нарушением или без нарушения водно-электролитного баланса, что может приводить к нарушениям функции почек. В случае обезвоживания рекомендуется восстановление водно-электролитного баланса. Если возникают существенные желудочно-кишечные нежелательные явления, то необходимо мониторирование концентрации электролитов в крови.
Нейтропения и сепсис
Во время терапии НМРЛ препаратом ВАРГАТЕФ, в частности при комбинации его с доцетакселом, необходимо проводить мониторинг форменных элементов крови на предмет развития нейтропении и возможных последующих осложнений в виде сепсиса или фебрильной нейтропении. Частое мониторирование всех форменных элементов крови следует осуществлять в начале каждого цикла лечения у пациентов, получающих лечение нинтеданибом в комбинации с доцетакселом, в период наименьших значений нейтрофилов, а также при наличии клинических показаний после окончания последнего цикла терапии данной комбинацией.
Нарушения функции печени
Безопасность и эффективность препарата не изучались у пациентов с нарушениями функции печени средней (класс B по шкале Чайлд-Пью) или тяжелой (класс С по шкале Чайлд-Пью) степени. Поэтому у таких пациентов применение препарата ВАРГАТЕФ не рекомендуется.
НМРЛ
В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью).
При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о тяжелых формах лекарственного поражения печени с летальным исходом.
После начала терапии рекомендуется тщательный контроль активности печеночных трансаминаз, ЩФ и концентрации билирубина (периодически, во время начала комбинации с доцетакселом, т.е. в начале каждого лечебного цикла). Если отмечается существенное повышение активности печеночных ферментов, может потребоваться прерывание лечения, уменьшение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ. Перед началом комбинированного лечения препаратом ВАРГАТЕФ и доцетакселом должны определяться уровни трансаминаз, ЩФ и билирубина. Эти показатели следует мониторировать в зависимости от клинических показаний или периодически во время лечения, например в фазе комбинации с доцетакселом в начале каждого цикла терапии и ежемесячно, если прием препарата ВАРГАТЕФ продолжается в виде монотерапии после прекращения терапии доцетакселом.
Если выявляется соответствующее повышение ферментов печени, может потребоваться перерыв в лечении, снижение дозы или прекращение терапии препаратом ВАРГАТЕФ (см. «Способ применения и дозы», Табл. 2). Следует проводить поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени и принятие соответствующих мер при необходимости.
В случае повышения активности ферментов печени (АСТ/АЛТ) более чем в 3 раза по сравнению с ВГН в сочетании с повышением уровня билирубина в 2 и более раза по сравнению с ВГН и повышением ЩФ менее чем в 2 раза по сравнению с ВГН терапию препаратом ВАРГАТЕФ следует прервать. Если не будет установлена альтернативная причина изменений этих лабораторных показателей, препарат ВАРГАТЕФ следует окончательно отменить.
Для пациентов женского пола и азиатского происхождения характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, а также было обратно пропорционально массе тела, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов. У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.
ИЛФ
В связи с повышением концентрации препарата в крови риск развития нежелательных явлений может быть выше у пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью). Пациенты с легкими нарушениями функции печени (класс A по шкале Чайлд-Пью) должны получать сниженную дозу препарата ВАРГАТЕФ.
При проведении терапии нинтеданибом наблюдались случаи лекарственного поражения печени. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о несерьезных и серьезных случаях лекарственного поражения печени, включая тяжелые формы лекарственного поражения печени с летальным исходом.
Бóльшая часть нарушений со стороны печени наблюдается в течение первых 3 мес терапии. Таким образом, рекомендуется оценивать активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина до начала терапии препаратом ВАРГАТЕФ регулярно в течение первых 3 мес терапии, а затем периодически во время лечения (например, при каждом визите пациента) или по клиническим показаниям.
Повышение активности печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ, ГГТ) и билирубина было в большинстве случаев обратимым при уменьшении дозы или прерывании терапии. В случае повышения уровня трансаминаз (АСТ или АЛТ) более чем в 3 раза выше ВГН рекомендовано уменьшить дозу или прервать терапию препаратом ВАРГАТЕФ и проводить мониторирование пациента. Как только показатели трансаминаз вернутся к исходному уровню, доза препарата ВАРГАТЕФ может быть вновь повышена до полной (150 мг 2 раза в день) или лечение может быть возобновлено в сниженной дозе (100 мг 2 раза в день), которая впоследствии может быть повышена до полной дозы. Если повышение каких-либо показателей функции печени сопровождается клиническими признаками или симптомами повреждения печени, например желтухой, лечение препаратом следует окончательно прекратить. Следует провести поиск альтернативных причин повышения активности ферментов печени.
Для пациентов с низкой массой тела (<65 кг), лиц азиатского происхождения и пациентов женского пола характерен более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.
Увеличение экспозиции нинтеданиба характеризовалось линейной зависимостью от возраста пациента, что также может повлечь за собой более высокий риск повышения активности печеночных ферментов.
У пациентов с этими факторами риска рекомендуется тщательный контроль показателей функции печени.
Риск развития кровотечений
Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям (например, болезнь фон Виллебранда) не имеется.
НМРЛ
Пациенты с недавно отмечавшимся легочным кровотечением (>2,5 мл крови) , а также пациенты с центрально расположенными опухолями и рентгенологическими признаками локальной инвазии крупных сосудов или рентгенологическими признаками наличия полостей или некротических изменений опухоли исключались из клинических исследований. Поэтому применение препарата ВАРГАТЕФ у таких пациентов не рекомендуется.
Метастазы в головной мозг. Увеличения частоты церебральных кровотечений у пациентов с ранее адекватно лечеными метастазами в головной мозг (стабильными в течение ≥4 нед до начала лечения препаратом ВАРГАТЕФ) не наблюдалось. Однако такие пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении признаков и симптомов церебральных кровотечений.
Пациенты с активными метастазами в головной мозг исключались из клинических исследований, применение препарата ВАРГАТЕФ у них не рекомендуется.
Терапия антикоагулянтами
В клинические исследования включались пациенты, получавшие длительную терапию низкомолекулярными гепаринами в низких дозах или ацетилсалициловой кислотой в дозах ≤325 мг/сут. Увеличения частоты кровотечений у таких пациентов не наблюдалось. Данных о применении препарата ВАРГАТЕФ у пациентов, предварительно получавших лечение антикоагулянтами в более высоких дозах, не имеется. Пациентам, у которых во время лечения препаратом ВАРГАТЕФ развивались тромбоэмболические нарушения, в связи с чем требовалась терапия антикоагулянтами, разрешалось продолжить прием препарата ВАРГАТЕФ, при этом увеличения частоты кровотечений не отмечалось. У пациентов, принимающих такие антикоагулянты, как варфарин или фенпрокумон, необходимо регулярно проверять ПВ, МНО или следить за клиническими признаками кровотечений.
ИЛФ
В клинические исследования не включались пациенты с известным риском развития кровотечений, включая пациентов с наследственной предрасположенностью к кровотечениям или пациентов, получающих антикоагулянтную терапию в высоких дозах. Следовательно, данной категории пациентов лечение препаратом ВАРГАТЕФ должно быть назначено только в том случае, если потенциальная польза проводимой терапии превышает потенциальный риск.
Артериальная тромбоэмболия. Необходимо соблюдать осторожность при лечении пациентов с высоким сердечно-сосудистым риском, включая ИБС. Следует рассмотреть возможность перерыва в лечении пациентов, у которых развились симптомы острой ишемии миокарда.
ВТЭ
НМРЛ
У пациентов, получающих ВАРГАТЕФ, отмечался повышенный риск развития ВТЭ, в т.ч. ТГВ. Пациенты должны тщательно мониторироваться в отношении тромбоэмболических нарушений. Пациентам с опасными для жизни ВТЭ ВАРГАТЕФ необходимо отменить.
ИЛФ
В исследованиях INPULSIS не наблюдалось повышенного риска развития венозных тромбоэмболических осложнений. Однако в связи с особенностями механизма действия нинтеданиба, у пациентов может отмечаться повышенный риск развития тромбоэмболических явлений.
Перфорации ЖКТ
Частота перфораций ЖКТ в отдельных лечебных группах в клинических исследованиях была сопоставима. Основываясь на механизме действия препарата ВАРГАТЕФ, у пациентов возможен повышенный риск развития перфораций ЖКТ. В пострегистрационном периоде были получены сообщения о случаях перфорации ЖКТ, некоторые из которых приводили к летальному исходу. Особое внимание должно уделяться лечению пациентов, которые ранее подвергались абдоминальным хирургическим вмешательствам, или перенесших перфорацию полого органа в недавнем анамнезе, а также пациентов с ИЛФ, имеющих в анамнезе пептическую язву, дивертикулез или получающих сопутствующую терапию глюкокортикостероидами или НПВП. В связи с этим ВАРГАТЕФ может применяться только как минимум через 4 нед после больших хирургических, включая абдоминальные, вмешательств. В случае возникновения гастроинтестинальной перфорации терапия препаратом ВАРГАТЕФ должна быть прекращена.
Нарушение заживления ран
Нинтеданиб, в связи с особенностями механизма действия, может нарушать заживление ран. В клинических исследованиях увеличения частоты нарушений заживления ран не наблюдалось. Специальных исследований, в которых бы изучалось влияние нинтеданиба на заживление ран, не проводилось. Поэтому лечение должно начинаться или возобновляться (если осуществлялся перерыв в связи с хирургическим вмешательством) с учетом клинического мнения об адекватности заживления раны.
Особые группы пациентов
В исследовании LUME-Lung 1 у пациентов с массой тела <50 кг, принимавших нинтеданиб в сочетании с доцетакселом, наблюдалась более высокая частота развития серьезных нежелательных явлений, чем у пациентов с массой тела ≥50 кг, хотя число пациентов с массой тела <50 кг было небольшим. Поэтому рекомендуется тщательное наблюдение за пациентами с массой тела <50 кг.
Влияние препарата на способность управления транспортными средствами, механизмами. Исследований по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и занятию другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, не проводилось. Во время применения препарата ВАРГАТЕФ пациентам нужно рекомендовать соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или механизмами.
Лекарственное взаимодействие
Индукторы/ингибиторы P-gp. Нинтеданиб является субстратом P-gp. Показано, что совместное применение с активным ингибитором P-gp кетоконазолом увеличивает экспозицию нинтеданиба, судя по величине AUC в 1,61 раза, а судя по величине Cmax в 1,83 раза.
Одновременное применение рифампицина (активного индуктора P-gp) приводит к уменьшению экспозиции нинтеданиба, судя по величине AUC на 50,3%, а судя по величине Cmax на 60,3% (по сравнению с применением одного нинтеданиба).
Активные ингибиторы P-gp (например, кетоконазол или эритромицин) в случае совместного применения с препаратом ВАРГАТЕФ могут увеличивать экспозицию нинтеданиба. У таких пациентов переносимость нинтеданиба должна тщательно мониторироваться.
Активные индукторы P-gp (например, рифампицин, карбамазепин, фенитоин и препараты зверобоя продырявленного) могут уменьшать экспозицию нинтеданиба. Рекомендуется подбор альтернативной сопутствующей терапии с отсутствием или минимальным индуцирующим действием на систему P-gp.
Изоферменты CYP. Изоферменты CYP принимают лишь небольшое участие в биотрансформации нинтеданиба. В доклинических исследованиях нинтеданиб и его метаболиты (свободный кислый метаболит нинтеданиба и его глюкуронид) не ингибировали и не индуцировали изоферменты CYP. Поэтому вероятность лекарственных взаимодействий с нинтеданибом, основанных на влиянии на изоферменты CYP, считается небольшой.
Одновременная терапия с пирфенидоном. Было проведено изучение совместного применения нинтеданиба и пирфенидона у пациентов с ИЛФ в рамках специального фармакокинетического исследования. Пациенты первой группы получали однократную дозу 150 мг нинтеданиба до начала постепенного повышения дозы пирфенидона до максимальной (по 801 мг 3 раза в сутки) и еще одну дозу нинтеданиба 150 мг по достижении равновесного состояния (в последний день). Пациенты второй группы получали пирфенидон в постоянной дозе 801 мг 3 раза в сутки. У них была проведена оценка ФК-профиля до начала совместной терапии и через 7 дней совместного приема нинтеданиба в дозировке 150 мг 2 раза в сутки. В первой группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 93% (57–151%) и 96% (70–131%) для показателей Cmax и AUC0–-tz нинтеданиба соответственно (n=12). Во второй группе скорректированные соотношения среднегеометрических значений (90% ДИ) составляли 97% (86–110%) и 95% (86–106%) для показателей Cmax, ss и AUCτ, ss пирфенидона соответственно (n=12). На основании полученных результатов можно сделать вывод об отсутствии признаков значимого фармакокинетического взаимодействия между нинтеданибом и пирфенидоном при совместном применении.
Одновременное применение с другими препаратами. Одновременное применение нинтеданиба с доцетакселом (75 мг/м2) в существенной степени не изменяет фармакокинетику этих препаратов.
Возможность взаимодействий нинтеданиба с гормональными контрацептивными средствами не изучалась.
Одновременный прием с пищей. ВАРГАТЕФ рекомендуется принимать одновременно с пищей (см. «Фармакокинетика»).
Условия хранения препарата
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель
Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Берингер Ингельхайм Интернешнл ГмбХ 55216, Бингер Штрассе 173, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.
Наименование и адрес места осуществления производства лекарственного препарата
Производитель готовой лекарственной формы. Каталент Германия Эбербах ГмбХ 69412, Гаммельсбахер Штр. 2, Эбербах, Германия.
Выпускающий контроль качества Берингер Ингельхайм Фарма ГмбХ и Ко.КГ 55216, Бингер Штрассе 173, Ингельхайм-на-Рейне, Германия.
Получить дополнительную информацию о препарате, а также направить свои претензии и информацию о нежелательных явлениях можно по следующему адресу в России. ООО «Берингер Ингельхайм» 125171, Москва, Ленинградское шоссе, 16А, стр.3.
Тел: (495) 544-50-44; факс: (495) 544-56-20.
Рассказать друзьям
Поделиться в соцсетях
difmed@yandex.ru