Зонегран® (Zonegran)
Действующее вещество
Зонисамид* (Zonisamide*)Состав и форма выпуска
| Капсулы | 1 капс. |
| активное вещество: | |
| зонисамид | 25/50/100 мг |
| вспомогательные вещества (25/50/100 мг): масло растительное гидрогенизированное; МКЦ; натрия лаурилсульфат | |
| оболочка капсулы: желатин; титана диоксид (Е171); краситель железа оксид черный (Е172) (для дозировки 50 мг); краситель «Красный очаровательный» (Е129) (для дозировки 100 мг); краситель «Солнечный закат» желтый (Е110) (для дозировки 100 мг); чернила 1014 Текпринт SW-9008*: шеллак; пропиленгликоль; калия гидрохлорид; краситель железа оксид черный (Е172) | |
| * Теоретические количества, исходя из общего количества краски — 0,15 мг. |
Описание лекарственной формы
Капсулы, 25 мг: размер №4, с крышечкой и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 25».
Капсулы, 50 мг: размер №3, с крышечкой серого цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 50».
Капсулы, 100 мг: размер №1, с крышечкой красного цвета и корпусом белого цвета, с нанесенными черными чернилами логотипом компании и названием препарата с цифровым указанием дозировки «ZONEGRAN 100».
Содержимое капсул: белый или белый с желтоватым оттенком порошок, свободный от видимых включений.
Форма выпуска
Капсулы 25 мг, 50 мг, 100 мг.
По 14 капс. в блистере из ПВХ/ПВДХ/фольги алюминиевой.
По 1 бл. (для дозировки 25 мг), 2 бл. (для дозировки 50 мг) или 4 или 7 бл. (для дозировки 100 мг) помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя защитными прозрачными стикерами.
Фармакологическое действие
Показания
монотерапия у взрослых пациентов с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без, с впервые диагностированной эпилепсией;
в составе дополнительной терапии у взрослых, подростков и детей с 6 лет с парциальными эпилептическими приступами с вторичной генерализацией или без.
Противопоказания
гиперчувствительность к активному веществу, какому-либо из вспомогательных веществ или сульфонамидам;
тяжелая печеночная недостаточность (применение у данной категории пациентов не изучалось);
одновременное применение у детей с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид;
беременность (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
период грудного вскармливания (данных по безопасности препарата для данной категории пациентов недостаточно (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);
детский возраст до 6 лет (безопасность и эффективность препарата для данной категории пациентов не установлены).
С осторожностью
пожилой возраст (опыт применения ограничен);
почечная недостаточность (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата — см. «Способ применения и дозы»);
печеночная недостаточность легкой и умеренной степени тяжести (вследствие ограниченного клинического опыта; может потребоваться более медленный подбор дозы препарата — см. «Способ применения и дозы»);
одновременное применение у взрослых с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие);
одновременное применение у взрослых с пирогенными ЛС, включая ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием;
начало лечения, его отмена или изменение дозы зонисамида при одновременном применении с субстратами Р-gp (например дигоксин, хинидин);
масса тела <20 кг (клинический опыт применения ограничен).
Применение при беременности и кормлении грудью
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран® и на протяжении 1 мес после его отмены.
Нет достаточных данных о применении препарата Зонегран® у беременных женщин. Исследования на животных показали, что зонисамид потенциально обладает репродуктивной токсичностью, риск возникновения которой у людей неизвестен.
Зонегран® не следует применять во время беременности, за исключением тех случаев, когда потенциальные преимущества, по мнению врача, преобладают над возможным риском для плода. Если женщина планирует беременность, следует проанализировать необходимость противосудорожной терапии. В случае назначения препарата Зонегран® рекомендуется тщательное наблюдение.
Женщинам, которые планируют беременность, необходимо проконсультироваться с врачом для подбора оптимальной противосудорожной терапии. Перед началом лечения женщинам детородного возраста следует разъяснить возможные последствия применения препарата Зонегран® на плод, а также обсудить соотношение риска и преимуществ.
Риск возникновения врожденных пороков развития у детей, чьи матери принимают ПЭП, возрастает в 2–3 раза. Чаще всего выявляются следующие пороки: расщепление верхней губы, аномалии развития ССС и дефекты нервной трубки. Комбинированная терапия противосудорожными препаратами сопровождается повышением риска развития врожденных пороков в сравнении с монотерапией.
Недопустима резкая отмена противосудорожной терапии из-за риска развития эпилептического приступа, который может привести к серьезным последствиям, как для матери, так и для ребенка.
Препарат выделяется с грудным молоком в концентрациях, аналогичных таковым в плазме, поэтому следует принять решение о прекращении кормления грудью или отмене препарата у кормящих матерей. Вследствие длительного T1/2 грудное вскармливание может быть возобновлено не ранее чем через месяц после отмены препарата.
Клинические данные о воздействии зонисамида на фертильность человека недоступны. Исследования на животных выявили нерегулярность эстрального цикла, снижение числа желтых тел, сайтов имплантации и жизнеспособных эмбрионов.
Побочные действия
Опыт применения препарата Зонегран® включает клинические исследования (более чем 1200 пациентов, 400 из которых получали Зонегран® на протяжении не менее 1 года), а также широкое постмаркетинговое применение (в Японии с 1989 года, в США с 2000 года).
Зонисамид содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу (см. «Особые указания»).
Наиболее частыми нежелательными реакциями в контролируемых исследованиях комплексной терапии были сонливость, головокружение и анорексия. Наиболее частыми нежелательными реакциями в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения в группе пациентов, получавших зонисамид, были снижение уровня бикарбонатов, потеря аппетита и снижение массы тела. Частота значительного снижения уровня бикарбонатов в сыворотке (снижение до уровня менее 17 мЭкв/л и более 5 мЭкв/л) составляла 3,8%. Частота значительного снижения массы тела на 20% и более составляла 0,7%.
Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10); нечасто (≥1/1000 <1/100) и очень редко (<1/10000).
Таблица 4
Побочные реакции, выявленные в ходе клинических исследований комплексной терапии и постмаркетинговых наблюдений
| Системы органов и состояния | Частота | |||
| Очень часто | Часто | Нечасто | Очень редко | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Пневмония, урогенитальные инфекции | |||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Экхимоз | Агранулоцитоз, апластическая анемия, лейкоцитоз, лейкопения, лимфаденопатия, панцитопения, тромбоцитопения | ||
| Со стороны иммунной системы | Реакции гиперчувствительности | Синдром гиперчувствительности к препарату, лекарственная сыпь с эозинофилией и системными симптомами | ||
| Нарушения обмена веществ и питания | Анорексия | Гипокалиемия | Метаболический ацидоз, тубулярный почечный ацидоз | |
| Нарушения психики | Возбуждение, раздражительность, спутанность сознания, депрессия | Аффективная лабильность, тревожность, бессонница, психотические расстройства | Гнев, агрессивность, суицидальные мысли и попытки | Галлюцинации |
| Со стороны нервной системы | Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость | Брадифрения, нарушение внимания, нистагм, парестезии, нарушение речи, тремор | Судороги | Амнезия, кома, большие эпилептические приступы, миастенический синдром, злокачественный нейролептический синдром, эпилептический статус |
| Со стороны органа зрения | Диплопия | |||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Одышка, аспирационная пневмония, нарушение дыхания, гиперчувствительный пневмонит | |||
| Со стороны ЖКТ | Боль в животе, запор, диарея, диспепсия, тошнота | Рвота | Панкреатит | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Холецистит, холелитиаз | Гепатоцеллюлярные повреждения | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь, зуд, алопеция | Ангидроз, мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз | ||
| Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани | Рабдомиолиз | |||
| Со стороны почек и мочевыводящих путей | Нефролитиаз | Уролитиаз | Гидронефроз, почечная недостаточность, нарушение состава мочи | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость, гриппоподобные состояния, повышение температуры тела, периферический отек | |||
| Лабораторные и инструментальные данные | Снижение уровня бикарбонатов | Снижение веса | Повышение уровня КФК, повышение уровня креатинина, повышение уровня мочевины, нарушение биохимических показателей функции печени | |
| Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций | Тепловой удар | |||
Описаны единичные случаи внезапной необъяснимой смерти пациентов с эпилепсией, принимавших Зонегран® (SUDEP).
Таблица 5
Побочные реакции, выявленные в рандомизированном контролируемом исследовании монотерапии зонисамидом в сравнении с карбамазепином пролонгированного высвобождения
| Системы органов | Частота | ||
| Очень часто | Часто | Нечасто | |
| Инфекционные и паразитарные заболевания | Урогенитальные инфекции, пневмония | ||
| Со стороны крови и лимфатической системы | Лейкопения, тромбоцитопения | ||
| Нарушения обмена веществ и питания | Снижение аппетита | Гипокалиемия | |
| Нарушения психики | Возбуждение, депрессия, бессонница, эмоциональная лабильность, тревожность | Спутанность сознания, острый психоз, агрессивность, суицидальные мысли, галлюцинации | |
| Со стороны нервной системы | Атаксия, головокружение, снижение памяти, сонливость, брадифрения, нарушение внимания, парестезии | Нистагм, нарушение речи, тремор, судороги | |
| Со стороны органа зрения | Диплопия | ||
| Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения | Нарушение дыхания | ||
| Со стороны ЖКТ | Запор, диарея, диспепсия, тошнота, рвота | Боль в животе | |
| Со стороны печени и желчевыводящих путей | Острый холецистит | ||
| Со стороны кожи и подкожных тканей | Сыпь | Зуд, экхимоз | |
| Общие расстройства и нарушения в месте введения | Повышенная утомляемость, повышение температуры тела, раздражительность | ||
| Лабораторные и инструментальные данные | Снижение уровня бикарбонатов | Снижение веса, повышение уровня КФК, повышение уровня АЛТ и АСТ | Нарушение анализа мочи |
Дополнительная информация по безопасности в особых группах пациентов
Пожилой возраст. Сводный анализ данных по безопасности у 95 пациентов пожилого возраста показал относительно более высокую частоту развития периферического отека и зуда в сравнении с более молодыми пациентами.
Обзор постмаркетинговых данных по переносимости терапии препаратом Зонегран® у пожилых пациентов (старше 65 лет) позволяет предположить, что у данной категории пациентов развитие синдрома Стивенса-Джонсона и реакция лекарственной гиперчувствительности выявляются чаще, чем в общей популяции.
Дети. Профиль безопасности зонисамида у детей, участвовавших в плацебо-контролируемых клинических исследованиях (от 6 до 17 лет), соответствует профилю безопасности препарата у взрослых. Из 465 пациентов, включенных в базу данных по безопасности у детей (в т.ч. 67 пациентов, продолжавших участие в открытой фазе продолженного контролируемого клинического исследования), летальный исход наступил у 7 детей (1,5%; 14,6/1000 пациенто-лет): в 2 случаях в результате эпилептического статуса, из которых 1 был связан со значительным снижением массы тела (на 10% в течение 3 мес) у пациента с низкой массой тела, с последующей отменой препарата; в 1 случае в результате ЧМТ/гематомы и в 4 случаях летальные исходы произошли у пациентов с предшествующим функциональным неврологическим дефицитом различного генеза (2 случая сепсиса, связанного с пневмонией/полиорганной недостаточностью, 1 случай SUDEP и 1 случай ЧМТ). В общей сложности из 70,4% пациентов, которые в контролируемом исследовании или в открытой фазе продолжения этого исследования получали зонисамид, во время терапии по меньшей мере однократно определялся уровень бикарбонатов менее 22 ммоль/л. Низкий уровень бикарбонатов сохранялся в течение длительного периода времени (медиана — 188 дней).
В сводном анализе данных по безопасности, полученных у 420 детей (183 — от 6 до 11 лет и 237 — от 12 до 16 лет, у которых средняя продолжительность приема препарата составляла примерно 12 мес), было установлено относительно более частое поступление сообщений о возникновении пневмонии, дегидратации, снижения потоотделения, нарушение биохимических показателей функции печени, среднего отита, фарингита, синусита и инфекций верхних дыхательных путей, кашля, носового кровотечения и ринита, боли в животе, рвоты, сыпи и экземы, а также лихорадки (особенно у лиц младше 12 лет) по сравнению сданными о взрослых пациентах.
С более низкой частотой поступали сообщения о возникновении амнезии, повышении уровней креатинина, лимфаденопатии и тромбоцитопении. Частота снижения массы тела на 10% и более составляла 10,7% (см. «Особые указания»). В некоторых случаях снижения массы тела наблюдалась задержка при переходе к следующей стадии Таннера и созревания костной ткани.
Извещение о нежелательных реакциях
Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения ЛС. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска ЛС.
Медицинским работникам следует извещать о возникновении любых нежелательных реакций.
Передозировка
Симптомы: сонливость, тошнота, симптомы гастрита, нистагм, миоклонус, кома, брадикардия, нарушение функции почек, артериальная гипотензия и угнетение функции дыхания.
Отмечались случаи намеренной и непреднамеренной передозировки препарата Зонегран® у взрослых и детей. В некоторых случаях передозировка протекала бессимптомно, особенно при немедленном промывании желудка. Очень высокая концентрация зонисамида в плазме крови (100,1 мкг/мл) отмечалась приблизительно через 31 ч после передозировки препарата Зонегран® и клоназепама. У пациента с передозировкой данных препаратов развились кома и угнетение дыхания. Однако через 5 дней он пришел в сознание, и у него не отмечалось никаких осложнений.
Лечение: специфичного антидота для лечения передозировки препарата Зонегран® не существует. После предполагаемой передозировки показано немедленное промывание желудка на фоне обычных мер, направленных на поддержание проходимости дыхательных путей. Проводят поддерживающую терапию, включая регулярный контроль основных показателей состояния организма, и тщательное наблюдение. Зонисамид имеет длительный T1/2, в связи с чем симптомы его передозировки могут иметь стойкий характер. Исследований лечения передозировки не проводилось, вместе с тем известно, что гемодиализ снижает концентрацию зонисамида в плазме крови у пациентов с почечной недостаточностью и может рассматриваться в качестве средства лечения передозировки.
Способ применения и дозы
Внутрь, запивая водой, вне зависимости от приема пищи.
Взрослые пациенты
Зонегран® может назначаться взрослым в виде монотерапии и в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения доз и величина поддерживающих доз приведены в таблице 1. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Таблица 1
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у взрослых
Схема лечения | Подбор дозы | Поддерживающая доза | ||
Монотерапия | Неделя 1–2-я | Неделя 3–4-я | Неделя 5–6-я | |
взрослые с впервые диагностированной эпилепсией | 100 мг/сут (однократный прием) | 200 мг/сут (однократный прием) | 300 мг/сут (однократный прием) | 300 мг/сут (однократный прием). Если требуются более высокие дозы: увеличение на 100 мг с 2-недельным интервалом до максимальной рекомендованной дозы 500 мг |
Дополнительная терапия | Неделя 1-я | Неделя 2-я | Неделя 3–5-я | от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема) |
| пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 | 50 мг/сут (в 2 приема) | 100 мг/сут (в 2 приема) | увеличение на 100 мг с недельными интервалами | |
| пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 или пациенты с почечной или печеночной недостаточностью | Неделя 1–2-я | Неделя 3–4-я | Неделя 5–10-я | от 300 до 500 мг/сут (однократно или в 2 приема), некоторые пациенты могут реагировать на более низкие дозы |
| 50 мг/сут (в 2 приема) | 100 мг/сут (в 2 приема) | увеличение не более чем на 100 мг с 2-недельными интервалами | ||
Отмена. Отмену препарата Зонегран® производят постепенно путем снижения дозы на 100 мг/нед при одновременной коррекции дозы других совместно принимаемых ПЭП (при необходимости).
Подростки и дети с 6 лет
Зонегран® может назначаться детям с 6 лет в качестве дополнения к уже назначенному лечению. Доза препарата подбирается с учетом клинического эффекта. Рекомендуемый режим повышения дозы и величина поддерживающих доз приведены в таблице 2. Некоторые пациенты, в частности те, которые не принимают препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4, могут отвечать на меньшие дозы.
Следует обращать внимание детей и их родителей или лиц, осуществляющих уход, на особые указания для пациента по мерам предотвращения теплового удара (см. «Особые указания»).
Таблица 2
Рекомендованный режим повышения дозы и величина поддерживающих доз у детей с 6 лет
| Схема лечения | Подбор дозы | Поддерживающая доза | ||
| Дополнительная терапия | Неделя 1-я | Неделя 2–8-я | Пациенты с массой тела от 20 до 55 кг* | Пациенты с массой тела более 55 кг |
| пациенты, принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 | 1 мг/кг/сут (однократно) | увеличение на 1 мг/кг с недельными интервалами | от 6 до 8 мг/кг/сут (однократно) | от 300 до 500 мг/сут (однократно) |
| пациенты, не принимающие препараты, индуцирующие изофермент CYP3A4 | Неделя 1–2-я | Неделя 3-я и далее | от 6 до 8 мг/кг/сут (однократно) | от 300 до 500 мг/сут (однократно) |
| 1 мг/кг/сут (однократно) | увеличение на 1 мг/кг с 2-недельными интервалами | |||
* Для обеспечения сохранения поддерживающей дозы необходимо контролировать массу тела ребенка и изменять дозу по мере изменения массы тела до достижения 55 кг. Дозовый режим составляет 6–8 мг/кг/сут до максимальной суточной дозы 500 мг.
Безопасность и эффективность препарата Зонегран® у детей младше 6 лет или детей с массой тела менее 20 кг не установлены.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим у детей 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг при лечении следует соблюдать осторожность.
Не всегда возможно точно достичь рассчитанной дозы с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран®. В таких случаях рекомендуется округлять рассчитанную дозу вверх или вниз до ближайшей доступной дозы, которая может быть достигнута с коммерчески доступными дозировками препарата Зонегран® (25, 50 и 100 мг).
Отмена. Отмену препарата Зонегран® производят постепенно путем снижения дозы на 2 мг/кг/нед (в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 3).
Таблица 3
Рекомендованная схема снижения дозы у детей с 6 лет
| Масса тела, кг | Снижение дозы с недельными интервалами*, мг/сут |
| 20–28 | от 25 до 50 |
| 29–41 | от 50 до 75 |
| 42–55 | 100 |
| более 55 | 100 |
* При однократном приеме.
Применение у пациентов пожилого возраста
Необходимо проявлять осторожность при назначении препарата из-за ограниченности имеющегося опыта. Следует учитывать профиль безопасности препарата (см. «Побочные действия»).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью
Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с почечной недостаточностью вследствие ограниченного клинического опыта — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата. Так как зонисамид и его метаболиты выводятся почками, его следует отменить у пациентов, у которых развилась острая почечная недостаточность или наблюдается клинически значимая гиперкреатининемия.
У пациентов с почечной недостаточностью почечный клиренс однократных доз зонисамида прямо пропорционален Cl креатинина. AUC зонисамида повышена на 35% у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <20 мл/мин).
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью
Применение препарата у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалось. Применение у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не рекомендуется. Необходимо проявлять осторожность при лечении пациентов с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести — может потребоваться более медленный подбор дозы препарата.
Особые указания
Кожные высыпания
При терапии препаратом Зонегран® сообщалось о развитии тяжелых кожных реакций, включая синдром Стивенса-Джонсона.
Рекомендуется отмена препарата Зонегран® у пациентов, у которых появились кожные высыпания, и которые невозможно объяснить другими причинами. Все пациенты с появлением высыпаний на коже во время приема препарата Зонегран® должны находиться под тщательным наблюдением, особенно пациенты с одновременным назначением других противоэпилептических средств, которые сами способны вызывать кожные высыпания.
Синдром отмены
Отмену препарата Зонегран® производят путем постепенного снижения дозы во избежание возникновения эпилептических приступов. Недостаточно данных об отмене одновременно применяемых ПЭП после достижения контроля над приступами при применении препарата Зонегран® в рамках вспомогательной терапии для перехода к монотерапии препаратом Зонегран®. Поэтому отмена сопутствующего противоэпилептического лечения должна проводиться с осторожностью.
Реакции, связанные с наличием сульфонамидной группы
Зонегран® содержит сульфонамидную группу. К серьезным побочным реакциям со стороны иммунной системы, связанным с приемом препаратов, которые содержат сульфонамидную группу, относятся появление кожной сыпи и других аллергических реакций, а также развитие выраженных гематологических нарушений, в т.ч. апластической анемии, в очень редких случаях приводящей к летальному исходу.
Сообщалось о развитии случаев агранулоцитоза, тромбоцитопении, лейкопении, апластической анемии, панцитопении и лейкоцитоза. Информации для оценки возможной взаимосвязи этих явлений с величиной принимаемой дозы препарата Зонегран® и продолжительностью лечения недостаточно.
Суицидальное мышление и поведение
Развитие суицидального мышления и поведения возможно у пациентов, принимавших ПЭП по ряду показаний. Метаанализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований ПЭП также показал повышенный риск возникновения суицидальных мыслей и поведения.
Механизм этого явления неизвестен, имеющиеся данные не исключают возможности повышенного риска формирования суицидального поведения и на фоне приема препарата Зонегран®.
Необходимо наблюдать за пациентами на предмет появления суицидальных мыслей и поведения, а также предусмотреть соответствующее лечение. Пациентам (и ухаживающим за ними лицам) следует рекомендовать обратиться за врачебной помощью при появлении суицидальных мыслей и поведения.
Нефролитиаз
У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения таких признаков и симптомов, как почечная колика, боль в почках или боль в боку.
Нефролитиаз может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска нефролитиаза включают предшествующее образование камней в почках, а также нефролитиаз и гиперкальциурию в семейном анамнезе. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом. Кроме того, риск может быть повышен у пациентов, принимающих другие препараты, провоцирующие развитие мочекаменной болезни. Повышение потребления жидкости и форсированный диурез помогает снизить риск образования камней, в т.ч. и у пациентов с предрасположенностью к этому.
Метаболический ацидоз
Формирование гиперхлоремического метаболического ацидоза без анионного разрыва (снижение уровня бикарбонатов при отсутствии хронического газового алкалоза) связывают с терапией препаратом Зонегран®. Развитие метаболического ацидоза обусловлено потерей бикарбонатов в почках вследствие ингибирующего действия зонисамида на карбоангидразу и возможно на любой стадии лечения, хотя чаще отмечается на ранних этапах лечения. Подобные нарушения отмечались как в ходе проведения плацебо-контролируемых клинических исследований, так и в постмаркетинговый период. Снижение уровня бикарбонатов выражено обычно незначительно (среднее значение составляет примерно 3,5 мЭкв/л при суточной дозе 300 мг у взрослых); в редких случаях у пациентов может отмечаться более значительное снижение. Состояния или методы лечения, предрасполагающие к развитию ацидоза (например заболевания почек, тяжелые респираторные расстройства, эпилептический статус, диарея, проводимые хирургические вмешательства, диета, способствующая образованию кетонных тел, ряд лекарственных препаратов), могут способствовать усилению влияния зонисамида на уровень бикарбонатов.
Риск возникновения и тяжесть метаболического ацидоза увеличиваются у молодых пациентов. В случае появления признаков или симптомов метаболического ацидоза рекомендуется оценить содержание бикарбонатов в сыворотке. Если развившийся метаболический ацидоз не проходит, следует рассмотреть возможность снижения дозы или полного прекращения приема препарата Зонегран® (с постепенным снижением дозы), т.к. возможно развитие остеопении. Если принято решение продолжить терапию при наличии стойкого ацидоза, следует рассмотреть возможность коррекции КЩС.
Необходимо проявлять осторожность при назначении одновременно с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных, чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Взаимодействие»).
Тепловой удар
Случаи снижения потоотделения и повышения температуры тела зафиксированы в основном у пациентов до 18 лет. В ряде случаев возникал тепловой удар, требовавший стационарного лечения. Большинство случаев происходило в условиях высокой температуры окружающей среды. Пациенты и/или ухаживающие за ними лица должны быть предупреждены о необходимости поддерживать адекватную гидратацию организма и избегать воздействия повышенных температур. Необходимо соблюдать осторожность при назначении препарата Зонегран® одновременно с препаратами, способствующими перегреванию организма, включая ингибиторы карбоангидразы и холиноблокаторы.
Панкреатит
При развитии у пациентов признаков панкреатита на фоне приема препарата Зонегран® необходим мониторинг уровня панкреатических липаз и амилазы. В случае подтвержденного панкреатита при отсутствии других очевидных причин рекомендуется отмена препарата Зонегран® и назначение соответствующего лечения.
Рабдомиолиз
При развитии у пациентов, принимающих Зонегран®, сильных мышечных болей и/или слабости, особенно сопровождающихся лихорадкой, требуется оценка содержания маркеров повреждения мышц, включая уровень КФК и альдолазы. При их повышении, в отсутствие других очевидных причин, таких как травма или большой эпилептический приступ, рекомендуется отмена препарата Зонегран® и назначение соответствующего лечения.
Женщины с сохраненным детородным потенциалом
Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны применять надежные методы контрацепции во время лечения препаратом Зонегран® и на протяжении 1 мес после его отмены (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»). Врачу следует убедиться в том, что пациентка использует соответствующие меры контрацепции, а также учитывать клиническую ситуацию конкретной пациентки при оценке адекватности назначенной пероральной контрацепции и доз ее компонентов.
Снижение массы тела
Зонегран® может вызывать снижение массы тела, поэтому во время лечения пациентов с пониженной массой тела или при ее снижении необходимо назначение пищевых добавок и усиленного питания. При выраженном снижении массы тела следует рассмотреть возможность отмены препарата Зонегран®. Снижение массы тела у детей может быть более выраженным.
Дети
Вышеуказанные меры предосторожности применимы к детям и подросткам. Ниже указаны меры предосторожности, на которые следует обратить особое внимание.
Тепловой удар и дегидратация
Профилактика перегревания и дегидратации у детей. Зонегран® может вызывать снижение потоотделения и приводить к перегреванию, а при отсутствии соответствующей помощи у ребенка может произойти поражение головного мозга и летальный исход. Дети подвержены высокому риску, особенно в жаркую погоду.
Если ребенок принимает препарат Зонегран®, следует избегать перегревания, особенно в жаркую погоду; следует избегать значительной физической нагрузки, особенно в жаркую погоду; следует увеличить потребление воды; не следует применять следующие препараты: ингибиторы карбоангидразы (такие как топирамат и ацетазоламид) и антихолинергические препараты (такие как кломипрамин, гидроксизин, дифенгидрамин, галоперидол, имипрамин и оксибутинин).
При возникновении какого-либо из ниже перечисленных симптомов следует немедленно обратиться за медицинской помощью: ощущение сильного жара от кожи при незначительном потоотделении или при его отсутствии, или при возникновении у ребенка спутанности сознания, мышечных спазмов, или при учащении сердцебиения или дыхания у ребенка. Необходимо поместить ребенка в прохладное затененное место; смочить кожу ребенка водой, чтобы охладить ее; дать ребенку выпить прохладной воды.
Сообщалось о случаях снижения потоотделения и повышения температуры тела, главным образом у детей. В некоторых случаях возникал тепловой удар, требующий госпитализации. В ряде случаев сообщалось о тепловом ударе с летальным исходом. В большинстве случаев явление возникало при теплой погоде. Следует предупредить пациента и лиц, осуществляющих уход за ними о возможной серьезности теплового удара, ситуациях, когда он может возникнуть, а также мерах, которые необходимо предпринять в случае появления каких-либо признаков или симптомов. Пациентов или лиц, осуществляющих уход за ними, необходимо предупредить о необходимости употребления достаточного объема жидкости и избегания чрезмерных физических нагрузок, в зависимости от состояния пациента. В случае появления признаков и симптомов дегидратации, олигогидроза или повышения температуры тела, следует рассмотреть вопрос об отмене препарата Зонегран®.
Препарат Зонегран® не следует применять у детей, одновременно получающих другие ЛС, при применении которых у пациентов возникает предрасположенность к появлению нарушений, связанных с воздействием избыточного тепла (ингибиторы карбоангидразы и ЛС с антихолинергическим действием).
Снижение массы тела
Описывались случаи снижения массы тела, которые приводили к ухудшению общего состояния и прекращению применения ПЭП, приводящие к летальному исходу. Применение препарата Зонегран® не рекомендуется у детей с пониженной массой тела (определение в соответствии с категорией ВОЗ по ИМТ с поправкой на возраст) или у детей с плохим аппетитом.
Частота снижения массы тела одинакова в различных возрастных группах, тем не менее, учитывая возможную серьезность снижения массы тела у детей, у этой группы пациентов необходимо контролировать массу тела. При задержке прибавки массы тела у пациента, исходя из карт физического развития, рекомендуется пересмотреть рацион питания или увеличить количество принимаемой пищи, в противном случае следует прекратить применение препарата Зонегран®.
В клинических исследованиях получены ограниченные данные у пациентов с массой тела менее 20 кг. В связи с этим при лечении детей от 6 лет и старше с массой тела менее 20 кг следует соблюдать осторожность. Влияние длительного сохранения низкой массы тела на рост и развитие у детей неизвестны.
Метаболический ацидоз
Риск ацидоза, связанного с применением зонисамида, у детей и подростков может быть выше и носить более тяжелый характер. У этой группы пациентов необходимо осуществлять соответствующее наблюдение и контроль уровней бикарбонатов в сыворотке. Долговременное влияние низких уровней бикарбонатов на рост и развитие неизвестно.
Препарат Зонегран® не следует применять у детей одновременно с другими ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат или ацетазоламид.
Нефролитиаз
У детей сообщалось о появлении камней в почках. У некоторых пациентов, особенно с предрасположенностью к нефролитиазу, возможно увеличение риска образования камней в почках и возникновения связанных признаков и симптомов, таких как почечная колика, боль в почках или боль в боку. Мочекаменная болезнь может приводить к хроническому поражению почек. Факторы риска мочекаменной болезни включают предшествующее образование камней в почках и наследственную предрасположенность к нефролитиазу и гиперкальциурии. Ни один из этих факторов риска не является достоверным признаком, позволяющим спрогнозировать образование камней в почках при лечении зонисамидом.
Увеличение потребления жидкости и форсированный диурез могут снизить риск образования камней в почках, особенно у лиц с факторами риска. На усмотрение врача может проводиться УЗИ почек. В случае обнаружения камней в почках препарат Зонегран® следует отменить.
Нарушение функции печени
У детей и подростков наблюдалось повышение показателей функции печени и желчевыводящих путей, таких как АЛТ, АСТ, ГГТ и билирубин, но каких-либо явных закономерностей для значений, превышающих ВГН, установлено не было.
Тем не менее, при подозрении на возникновение нежелательных явлений со стороны печени следует оценить функцию печени и решить вопрос об отмене препарата Зонегран®.
Когнитивные функции
Нарушение когнитивных функций у пациентов с эпилепсией связывают с основным заболеванием и/или с применением ПЭП.
В плацебо-контролируемом исследовании с применением зонисамида у детей и подростков, доля пациентов с нарушением когнитивных функций была количественно выше в группе зонисамида по сравнению с группой плацебо.
Вспомогательные вещества
В состав препарата Зонегран® дозировкой 100 мг входят красители «Солнечный закат желтый» (Е110) и «Красный очаровательный» (Е129), которые могут вызывать аллергические реакции.
Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Специальные исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не проводились. Зонегран® может вызвать (особенно в начале терапии или при увеличении дозы) сонливость и затруднение концентрации внимания, в связи с чем в период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятии видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.
Лекарственное взаимодействие
Ферменты системы цитохрома Р450
Изучение влияния препарата Зонегран® in vitro на микросомальное окисление в гепатоцитах человека показало отсутствие значимого влияния (<25%) на активность изоферментов цитохрома P450 CYP1A2, CYP2A6, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4 при концентрациях зонисамида в плазме крови, в 2 раза и более превышающих терапевтические.
Маловероятно, что Зонегран® будет влиять на фармакокинетику других ЛС через механизмы, связанные с цитохромом P450, это продемонстрировано in vivo для карбамазепина, фенитоина, этинилэстрадиола и дезипрамина.
Потенциально возможное влияние препарата Зонегран® на действие других ЛС
Другие ПЭП. У пациентов с эпилепсией длительный прием препарата Зонегран® не оказывает влияния на фармакокинетику карбамазепина, ламотриджина, фенитоина и вальпроата натрия.
Ингибиторы карбоангидразы. Следует соблюдать осторожность при совместном назначении препарата Зонегран® с ингибиторами карбоангидразы (например топирамат и ацетазоламид), т.к. недостаточно данных для того чтобы исключить фармакодинамическое взаимодействие (см. «Особые указания»). Зонегран®не следует назначать детям одновременно с ингибиторами карбоангидразы, такими как топирамат и ацетазоламид (см. «Особые указания»).
Пероральные контрацептивы. Прием препарата Зонегран® и комбинированных пероральных контрацептивов в рекомендованных дозах не влияет на концентрацию в сыворотке крови этинилэстрадиола или норэтистерона.
Субстраты P-gp. Результаты исследований in vitro показывают, что зонисамид является слабым ингибитором P-gp (белка лекарственной мультирезистентности (MDR1) с IC50 — 267 мкМоль/л, в силу чего существует теоретическая возможность влияния зонисамида на фармакокинетику ЛС, которые являются субстратами P-gp. Рекомендуется с осторожностью начинать или останавливать лечение или изменять дозу зонисамида у пациентов, которые также принимают ЛС, являющиеся субстратами P-gp (например дигоксин, хинидин).
Потенциально возможное влияние других ЛС на действие препарата Зонегран®
При одновременном применении с ламотриджином не выявлено значимое влияние на фармакокинетику зонисамида. При одновременном назначении препарата Зонегран® с ЛС, которые могут вызвать развитие мочекаменной болезни, повышается риск развития нефроуролитиаза, в связи с чем следует избегать их одновременного применения.
Зонисамид метаболизируется с участием цитохрома CYP3A4 и N-ацетил-трансфераз, а также через конъюгацию с глюкуроновой кислотой. Следовательно, вещества, которые индуцируют или ингибируют эти ферменты, могут оказывать влияние на фармакокинетику зонисамида.
Индукторы ферментов. Воздействие зонисамида снижается при одновременном приеме ЛС, повышающих активность цитохрома CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин и фенобарбитал). Эти эффекты не являются клинически значимыми в случаях, когда Зонегран® присоединяется к уже получаемой терапии, однако клинически значимые изменения концентрации зонисамида возможны при отмене, изменении режима дозирования или дополнительном назначении ЛС, индицирующих изофермент CYP3A4 (может потребоваться коррекция дозы препарата Зонегран®). Рифампицин является мощным индуктором CYP3A4, если требуется его совместное назначение с препаратом Зонегран®, следует тщательно контролировать состояние пациента, при необходимости корректируя дозу препарата Зонегран®.
Ингибиторы ферментов. Клинические данные не показали значимое влияние ингибиторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетические параметры зонисамида. Назначение кетоконазола (400 мг/сут) или циметидина (1200 мг/сут) не оказывало клинически значимое воздействие на фармакокинетику зонисамида, принимаемого здоровыми добровольцами. Изменение режима дозирования препарата Зонегран® при сочетанном приеме с ингибиторами изофермента CYP3A4 не требуется.
Дети
Исследования лекарственного взаимодействия у детей не проводились.
Условия хранения препарата
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Производитель
Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное королевство.
Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное королевство.
Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул. Профсоюзная, 65, к. 1.
Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.
e-mail: Адрес электронной почты защищен от спам-ботов. Для просмотра адреса в вашем браузере должен быть включен Javascript.
Рассказать друзьям
Поделиться в соцсетях
difmed@yandex.ru